Поддержав восстание пруссов против католических миссионеров и восстановив языческий культ, Миндовг начал новую войну с крестоносцами и в 1260 г. нанес им сокрушительное поражение в битве у озера Дурбе. Более того, как считает ряд историков (Г. Вернадский, Л. Гумилев), заключив антикатолический союз с великим владимирским князем Александром Невским, Миндовг стал готовиться к решающей схватке с крестоносцами. Не дождавшись полков новгородского князя Дмитрия Александровича, в 1262 г. он вторгся в пределы Ливонского ордена и разгромил крестоносцев у Вендена.
После гибели Миндовга в Литве началась многолетняя борьба за власть, победу в которой одержал князь Витень (1295—1316). Ему удалось быстро подавить мятеж литовской оппозиции, склонявшейся к союзу с крестоносцами, восстановить полноту великокняжеской власти на большей территорией Литвы и в союзе с галицко-волынскими князьями Львом и Мстиславом Даниловичами успешно отразить новые нашествия крестоносцев. Кроме того, он активизировал внешнюю политику в пограничных русских землях и в результате под власть литовского князя перешли Гродно (1305), Полоцк (1307) и Брест (1315).
После смерти Витеня его преемником на великокняжеском престоле стал князь Гедимин (1316―1341), происхождение которого до сих пор вызывает споры у историков, многие из которых не считают его сыном умершего князя. Как и его предшественник, новый литовский князь продолжил борьбу с крестоносцами и удельными русскими князьями. Именно при нем под власть Литвы перешли еще ряд русских земель, в том числе Витебск (1320), Минск (1326), Туров (1336), Пинск (1336) и Владимир-Волынский (1340).